Intrazelluläre Blockade der Janus-Kinasen: neues therapeutisches Wirkprinzip

Neue Wirkstoffe zur Therapie von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) zielen darauf ab, intrazelluläre Signalwege zu blockieren, die die Entzündung unterhalten. Am weitesten fortgeschritten sind Studien zu Tofacitinib, einem oralen Hemmstoff der Janus-Kinasen (JAK). Mit der Zulassung des neuen Medikaments wird 2013 gerechnet. 

Tofacitinib ist kein Biologikum, sondern ein small molecule, das zwei bis drei Größenordnungen kleiner ist. Es blockiert intrazellulär vor allem die JAK 1 und JAK 3 und unterdrückt die Signaltransduktion einer ganzen Reihe von Zytokinen, durch die Entzündungsreaktionen bei RA vermittelt werden, darunter die Interleukine 2, 4 und 6. In klinischen Studien wurden weltweit bereits rund 4.000 erwachsene Patien­ten mit mittelschwerer bzw. schwerer aktiver RA mit Tofacitinib (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs). 

In zwei jetzt veröffentlichten Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit von Tofacitinib als Monotherapie und in Kombination mit Methotrexat belegt. Die Substanz war ähnlich wirksam wie der TNF-Blocker Adalimumab. Die ACR-20-Ansprechraten nach drei Monaten Monotherapie betrugen 60 (5 mg) und 66 Prozent (10 mg vs. 27 Prozent Placebo), bei der Kombitherapie lagen sie bei rund 52 Prozent nach sechs Monaten. Auch der Funktionsscore HAQ und die Krankheitsaktivität verbesserten sich. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und obere Atemwegsinfekte; schwere Infektionen traten bei rund 1 Prozent der Behandelten auf. Die Therapie ist mit einem Anstieg von LDL- und HDL-Cholesterin und einem Abfall der Neutrophilen assoziiert. 

 

Quellen: Fleischmann R et al.: Placebo-Controlled Trial of Tofacitinib Monotherapy in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 495-507 

van Vollenhoven RF et al.: Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508-519